Дані про розвиток епідемії COVID-19 свідчать, що вік і слабкий імунітет можуть виявитися не головними чинниками важкого перебігу захворювання [34]. Багато дослідників звернули увагу, що люди з артеріальною гіпертензією і ЦД значно важче переносять COVID-19-асоційовану інфекцію. Літній вік пов'язаний з дефектами функції Т- та В-клітин і надлишковою дисфункціональною продукцією маркерів запалення. Таким чином, ЦД 2 автономно або в поєднанні з літнім віком, гіпертонією і/або ССЗ може сприяти недостатньому контролю реплікації SARS-CoV-2 і більш тривалій прозапальній відповіді, що може призвести до фатальних наслідків [11, 13]. Протягом останніх місяців з'являлися повідомлення про небезпеку прийому пацієнтами з ССЗ АПФi та ARBs. На експериментальних моделях встановлено, що рецептори АПФ2 є "вхідними воротами" для коронавірусу при його проникненні в клітини людини. У зв'язку з цим з'явилися припущення, що прийом АПФi та ARBs може підвищувати ризик захворювання коронавірусною інфекцією. Щоб потрапити всередину клітини, вірус SARS-CoV-2 зв'язується через свій білок S з рецепторами АПФ2, розташованими на альвеолярних мембранах клітин легенів, нирок, міокарда, кишечника, тому саме ці органи здатний вражати новий коронавірус. Діти із гострими респіраторними захворюваннями завжди входять у групу ризику. Але на тепер показано, що діти хворіють набагато менше, а головне – летальність у групі майже нульова. Це викликало здивування у вірусологів, яке пізніше отримало своє пояснення. Коронавірус, як і віруси MERS (близькосхідний респіраторний синдром), SARS (атипова пневмонія) входить до підзагону родини Coronaviridae. Для всіх вірусів цього підзагону рецепторами на клітинах людини є АПФ2. У дітей кількість цих рецепторів і їхня активність мала, так як ренін-ангіотензинова система остаточно дозріває до 16-18 років. Тобто контагіозних мішеней для вірусу у дітей набагато менше. Це перешкоджає проникненню SARS-CoV-2 в клітини дитячого організму і може пояснювати, чому діти інфікуються і хворіють рідше і легше, а також у них значно рідше виникають ускладнення такі як пневмонії та фатальні наслідки. Проблема літніх людей, що контактують з COVID-19, в тому, що дуже багато з них вживають певний клас препаратів, що знижують тиск (АПФi та ARBs). У відповідь на це на поверхні клітин компенсаторно збільшується кількість рецепторів АПФ2. Тобто, в таких групах населення, а це, звичайно, не тільки літні люди, сприйнятливість до вірусу набагато більше. Крім того, літні люди, звичайно, мають цілий спектр хронічних захворювань: компенсовані або незначні зміни в серці, судинах, печінці, нирках, часто на тлі супутнього ЦД. Відповідно, різко зростаюче навантаження на ці органи в умовах вірусної інфекції небажане. У більш важкій формі хворіють – незалежно від віку – курці, пацієнти з хронічними захворюваннями верхніх дихальних шляхів та астмою. Але аналогічно COVID-19 впливає на стан організму і грип, а також інші респіраторні захворювання. ВООЗ попереджає, що групи населення, яким загрожує найвищий ризик інфікування, – це люди похилого віку та пацієнти з вже існуючими захворюваннями (такими як гіпертонічна хвороба, хвороби серця, захворювання легень, онкологія і ЦД). ВООЗ також стверджує, що люди з хронічними захворюваннями піддаються вищому ризику виникнення більш серйозних ускладнень від нового коронавірусу і мають більш високий ризик смерті. Три основних стани, які виділяє ВООЗ, – це хвороби серця, легенів і ЦД. У більшості медичних рекомендацій, що стосуються COVID-19, ЦД згадується як одна з категорій високого ризику захворювання, ймовірно, тому що більш ранні дані, що надходили з Китаю, де вперше було зареєстровано захворювання, вказують на підвищений рівень летальності для пацієнтів з COVID-19, у яких також був діабет. Вважають, що вірус потрапляє в клітину приєднанням до рецепторів АПФ2, чим можна пояснити високу інфікованість і смертність людей похилого віку з супутньою гіпертонічною хворобою, які знаходяться на гіпотензивній терапії з використанням препаратів АПФi, при застосуванні яких спостерігається висока проліферація рецепторів АПФ2, які є мішенями для СOVID-19. Поєднання гіпертонічної хвороби і ЦД багаторазово збільшує тяжкість перебігу коронавирусной хвороби. Після зараження вірус поширюється по дихальних шляхах, викликаючи великий викид цитокінів і генералізовану імунну відповідь. При цьому спостерігається зниження кількості лімфоцитів у крові, зокрема Т-лімфоцитів. У деяких дослідженнях висловлюють припущення, що на боротьбу з вірусом витрачається дуже велика кількість лімфоцитів. Зниження їхньої кількості закономірно знижує захисну здатність імунної системи і може призводити до тяжкої клінічної маніфестації захворювання. Вірусне проникнення в клітини господаря є фундаментальним компонентом міжвидової передачі, що особливо характерно для коронавірусів (CoV). При дії вірусу на клітини хазяїна всі CoV через білок Spike зв'язуються з клітинами, які експресують специфічні рецептори. Після зв'язування з клітинами-мішенями протеаза клітини господаря розщеплює шиподібний білок Spike, що дозволяє вірусу проникати в клітини і розмножуватися [35]. АПФ2 був ідентифікований як один з основних рецепторів як для SARS-CoV [36], так і для SARS-CoV-2 [35]. Інтерфейс між АПФ2 і вірусним спайк-білком був розшифрований, в результаті чого встановлено, що ефективність залучення АПФ2 є ключовим чинником вірулентності COVID-19 [37]. Хоча епідеміологічнтй зв'язок ще не вивчений, деякі дослідження підтверджують гіпотезу про зв'язок між АПФ2 і COVID-19 [38]. Зокрема, в експериментах на тваринах показано, що як інгібітор АПФ лізиноприл, так і блокатор рецепторів ангіотензину лозартан можуть значно підвищувати експресію генів та активність рецепторів АПФ-2 (у 5 і 3 рази відповідно) [39]. АПФ2 широко експресується в дихательних шляхах, серці, нирках, кишечнику, нейронах головного мозку, ендотелії артерій та вен, імунних клітинах і підшлунковій залозі [1, 40]. У китайському дослідженні порівнювали 39 пацієнтів з SARS-CoV без наявного раніше ЦД, які не отримували лікування стероїдами, із 39 здоровими братами і сестрами. У 20 з 39 пацієнтів з SARS-CoV розвинувся ЦД під час госпіталізації. Оскільки було виявлено присутність АПФ2 в острівцях підшлункової залози, було висловлено припущення, що SARS-CoV може пошкоджувати бета-клітини острівців Лангерганса і викликати маніфестацію автоімунного ЦД1 [41, 42]. Отже, хоча необхідні додаткові дослідження, пошкодження підшлункової залози також може мати місце у пацієнтів з COVID-19, що може, безумовно, сприяти погіршенню перебігу і прогнозу COVID-19 у пацієнтів з дебютом ЦД. H. Christopher et al. і E. M. Mortensen et al. у своїх допандемічних дослідженнях отримали дані про зниження як смертності, так і необхідності застосування ендотрахеальної інтубації у пацієнтів з вірусною пневмонією, які перебували на терапії із застосуванням АПФi і ARBs [43, 44].

Ці препарати широко застосовують упацієнтів з ЦД і гіпертонією [45], тому їх вплив на клінічний перебіг COVID-19 широко дискутується в літературі. Деякі автори припускають, що ці препарати володіють значним імуномодулюючим ефектом [46] і знижують легеневу і системну запальну реакцію за рахунок різкого зменшення продукції цитокінів [43, 44]. Як зазначалося вище, роль АПФ2 в патогенезі ЦД в асоціації з COVID-19 широко обговорювалася у світовій науковій літературі, і на сьогоднішній день вже частково вивчена. Враховуючи, що АПФ2 є функціональним рецептором для SARS-CoV-2, і його експресійні рівні можуть бути підвищені АПФi і ARBs, деякі автори стверджують, що ці препарати можуть чинити негативний вплив на перебіг і фінал захворювання у пацієнтів з COVID-19 [47]. Навпаки, інші дослідники активно стверджують, що АПФi та ARBs можуть бути досить ефективними при терапії коронавірусної інфекції [46], оскільки SARS-CoV і його вірусний Spike білок після з'єднання з функціональним рецептором для SARS-CoV-2 – АПФ2, знижують експресію АПФ2 в наступні стадії захворювання після досягнення, ймовірно, вкрай високого рівня вірусемії [10]. АПФ2 – це інтегральний мембранний глікопротеїн, який конститутивно експресується епітеліальними клітинами легенів, нирок, кишечника і кровоносних судин. Існує дві форми білка АПФ2: клітинна (мембранозв'язана) і циркулююча (розчинна). Клітинний білок АПФ2 є повнорозмірним білком, який експресується в надлишку в пневмоцитах і ентероцитах тонкої кишки [48]. Однак, як виявлено в останніх дослідженнях, АПФ2 відсутній в селезінці, тимусі, лімфатичних вузлах, кістковому мозку і клітинах імунної системи (включаючи B- і T-лімфоцити і макрофаги) [49, 50]. Циркулюючий АПФ2 (з N-кінцевим пептидазним доменом) відщеплюється від повнорозмірного АПФ2 на клітинній мембрані за допомогою металопротеази ADAM17 і згодом вивільнюється в позаклітинне середовище [51]. Виявлено, що трансмембранна серінова протеаза II типу, TMPRSS2, конкурує з ADAM17 за розщеплення АПФ2, але вони розщеплюють АПФ2 по-різному. І ADAM17, і TMPRSS2 видаляють короткий C-кінцевий фрагмент з АПФ2. Залишки аргініну і лізину в амінокислотах з 652-ї по 659-у є критичними для виділення ADAM17, тоді як залишки аргініну і лізину в амінокислотах з 697-ї по 716-у необхідні для виділення TMPRSS2. Тільки розщеплення TMPRSS2 призводить до масштабнішого проникнення в клітину SARS-CoV, що робить протеазу TMPRSS2 однією з ключових ланок патогенезу COVID-19 [52, 53, 54, 55]. Нещодавно дві дослідні групи продемонстрували, що внутрішньоклітинне проникнення SARS-CoV-2 також залежить від TMPRSS2-депо АПФ2 [56, 57]. Ці дані вказують, що для "успішного" інфікування SARS-CoV-2 необхідні клітинні АПФ2 і TMPRSS2. АПФ2 є близьким гомологом людського АПФ [58, 59]. Як відомо, АПФ розщеплює ангіотензин I (Ang I) до Ang II. Ang II зв'язується з рецептором Ang II 1 (AT) і потім опосередковує численні системні ефекти, такі як стимулювання, забезпечення нормоволемії, регуляція імунної системи та місцеві ефекти в серцево-судинній системі. У системі ренін-ангіотензин-альдостерон АПФ2 виконує протилежну АПФ роль. АПФ2 каталізує перетворення Ang I в Ang-(1-9) і Ang II в Ang-(1-7). Ефективність перетворення АПФ2 на підкладці Ang II в 400 разів вища, ніж на Ang I [60]. Ang-(1-7) зв'язується з рецептором Mas, пов'язаним з G-білком, для опосередкування різних ефектів, що включають вазорелаксацію, кардіозахист, антиоксидантну дію [61], протизапальну дію [62] і значне пригнічення індукованої Ang II передачі сигналів [63, 64]. Вісь АПФ2-Ang-(1-7) вважають важливою терапевтичною мішенню при ССЗ [65]. У великому когортному дослідженні показано, що циркулюючий АПФ2 був виявлений в сироватці тільки 40 534 випробовуваних, і його концентрація була приблизно в 100 разів нижчою, ніж циркулюючого ACE [66]. Додаткові дані показали, що циркулюючий АПФ2 підвищується у пацієнтів з ЦД1 або ЦД2, гіпертонією, серцевою недостатністю і хронічними захворюваннями нирок [67, 68, 69]. Причиною високого рівня АПФ2 у цих пацієнтів є те, що підвищення АПФ2 – це захисна відповідь для протидії несприятливому впливу Ang II. Так як експресії АТ II - АТ1 рецептора сигналізації також сприяє автоімунна відповідь, АПФ2 може контролювати імунні функції через Ang-(1-7)-Mas вісь [70, 71]. Генетичний дефіцит АПФ2 пов'язаний з активацією запальних медіаторів, підвищеною запальною реакцією на прозапальні стимули і посиленням ремоделювання серця і аорти, викликаного Ang II [72, 73]. Протизапальні ефекти АПФ2 здійснюються, головним чином, через АПФ2-Ang-(1-7) вісь на противагу Ang II-АТ1 осі [74]. АПФ2 також виконує незалежну від РААС функцію. У кишечнику клітинний АПФ2 (нециркулюючий АПФ2) регулює поглинання амінокислот і бактеріальний баланс кишечника для зменшення ступеня його запалення [75]. Кишкові клітинні АПФ2 можуть бути ще однією вірусною точкою входу для SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 проникає в організм людини, головним чином, через дихальну систему, а також, очевидно, через кишечник і інші тканини. По всій імовірності, SARS-CoV-2 проникає в легені і кишечник за допомогою розщеплення протеази TMPRSS2 АПФ2 [76]. Якщо імунна система нездатна перемогти інфекцію, SARS-CoV-2 буде масово правильно, займати клітинний АПФ2 і руйнувати клітини пацієнта. Як наслідок, система Ang II-AT1 не може бути неактивною. Разом з цим, функція кишечника руйнується, а запалення загострюється. В результаті маніфестує цитокіновий шторм, і в кінцевому підсумку дихальна система, серцево-судинна система та інші органи втрачають свої функції. Клінічні дані показали, що серед стаціонарних хворих COVID-19 близько 30 % мають основні захворювання. Ці пацієнти мають підвищений ризик смерті. Найпоширенішою була гіпертонія, потім ЦД і ішемічна хвороба серця [11, 77]. Оскільки вісь Ang II-AT1 вже гіперактивна при цих захворюваннях [7, 78], SARS-CoV-2 ще більше знижує продукцію функціонального АПФ2. Отже, у пацієнтів з цими основними захворюваннями набагато легше розвивається важкий перебіг хвороби, швидко трансформується в критичний стан. Як описано вище, сигнальний шлях РААС включає в себе як АПФ, який метаболізує Ang I в Ang II, так і АПФ2, який перетворює Ang II в Ang-(1-7) [79]. За нормальної фізіології АПФ2 розщеплює Ang II і меншою мірою Ang I на дрібніші пептиди, Ang-(1-7) і Ang-(1-9) відповідно [79]. Ang II має як судинозвужувальні, так і запальні властивості, які врівноважуються судинорозширювальними і протизапальними властивостями Ang-(1-7) [79, 80]. Система АПФ2/Ang-(1-7) відіграє важливу протизапальну та антиоксидантну роль, захищаючи тканини легень від ГРДС. Показано, що співвідношення активності АПФ та АПФ2, які мають високу експресію у легенях, впливає на ступінь оксигенації легень і тяжкість їх пошкодження при ГРДС [79, 81, 82]. Експериментальні моделі показали, що зв'язування білка Spike призводить до зниження експресії рецепторів АПФ2 в легенях, що дозволяє припустити, що пошкодження легень може бути опосередковано вищим вмістом Ang II у порівнянні з Ang-(1-7) [83].

Таким чином, рецептор АПФ2, мабуть, виконує суперечливі ролі, пов'язані з особливостями патофізіології інфекції SARS-CoV-2: одну, де АПФ2 полегшує захворювання в якості сайту зв'язування SARS-CoV-2, і іншу, де знижена експресія АПФ2 може сприяти важкому травматичному ураженню легень після інфікування [80]. Також показано, що АПФ2 захищає і від смертельної інфекції пташиного грипу А H5N1 [84]. На думку деяких авторів, експресія АПФ2 знижується у пацієнтів з ЦД, можливо, внаслідок глікозування, чим може бути пояснена підвищена схильність до важких пошкоджень легень і маніфестації ГРДС у хворих на ЦД на тлі COVID-19 [79, 85]. Як не дивно, навіть надекспресія АПФ2 буде контрпродуктивною y пацієнтів з COVID-19, оскільки, як встановлено на поточний момент, SARS-CoV-2 використовує АПФ2 як рецептор для проникнення в пневмоцити господаря [86]. У цьому полягає суперечлива роль АПФi та ARBs, які широко застосовуються при терапії ускладнень ЦД. Експресія АПФ2 помітно підвищена у пацієнтів з ЦД і гіпертонією, які отримують АПФi або ARBs, як адаптивна відповідь для протидії підвищеним рівнями Ang II і Ang I. Таким чином, використання АПФ2-стимулюючих препаратів буде сприяти проникненню SARS-CoV-2 в пневмоцити і, отже, може призвести до важчих і смертельних захворювань [14]. Вірус зв'язується з клітинами через свій тримерний шипоподібний глікопротеїн, що робить цей білок ключовою потенційною мішенню для терапії та діагностики COVID-19 [86]. В експериментальних дослідженнях на мишах, яким вводили SARS-CoV Spike, відзначалося загострення легеневої недостатності, яка могла бути ослаблена завдяки блокуванню ренін-ангиотензинового шляху [83, 87]. Проте, ретроспективний аналіз 112 клінічних випадка пацієнтів з COVID-19 і ССЗ, не виявив суттєвої різниці в добових дозах застосовуваних лікарських препаратів АПФI/ARB між ними і хворими, що померли [88]. Подібно АПФi і ARBs, ібупрофен [87] і тіазолідиндіони [89] також можуть призводити до підвищення рівня АПФ2, що викликає певні побоювання щодо безпеки цих препаратів у пацієнтів з COVID-19. В той же час, у дослідженнях на тваринах показано, що піоглітазон і ліраглутид також пов'язані з активацією АПФ2 [14, 90]. Таким чином, надмірна експресія АПФ2, хоча і сприяє проникненню SARS-CoV-2, не здатна захистити від пошкодження не тільки тканини легень, але й інші органи та системи, оскільки фермент деструктурується вірусом, що запускає патологічний каскад системних реакцій, зумовлених поломкою РААС, яка призводить до поліорганної дисфункції. Хоча ЦД був пов'язаний з гіршими наслідками у пацієнтів з COVID-19, сприйнятливість до інфекції SARS-CoV-2, очевидно, не підвищена у людей з ЦД. Згідно з декількома дослідженнями, поширеність ЦД серед інфікованих вірусом COVID-19, приблизно така ж, як у загальній популяції [91, 92].

Як раніше було встановлено, АПФ2 і діпептіділпептідаза-4 (DPP-4) є рецепторами для проникнення коронавирусу. У публікаціях останніх місяців велася широка дискусія щодо можливості DPP-4 бути рецептором для COVID-19 [93]. У серії досліджень висловлено припущення, що DPP-4 є основним рецептором MERS-CoV, але не SARS-CoV-2, тобто не рецептором COVID-19 [1]. Фермент DPP4 – це трансмембранний глікопротеїн II типу, що експресується в багатьох тканинах, включаючи імунні клітини. DPP-4 також відома як CD26, білок клітинної поверхні лімфоцитів, який відіграє важливу роль у функціонуванні Т-клітин [94]. J. Liu et al. в дослідженні імунних характеристик COVID-19 показали, що у пацієнтів з важким перебігом захворювання сироваткові рівні ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-2 і ІФП-γ були вищими і кількість нейтрофілів і Т-клітин (особливо CD8 + Т-клітин) була меншою, ніж у пацієнтів з легким перебігом захворювання, що свідчить про масштабний цитокіновий шторм в цілому і Т-клітинному аспекті зокрема [95]. Підвищена активність Т-клітин проявляється в підвищенні рівня Th17 і високій цитотоксичності CD8+ Т-клітин, що частково пояснює важке імунне ушкодження легенів, пов'язане з інфекцією COVID-19. DPP-4 / CD26 присутня і активна в легенях і конститутивно експресується фібробластами легенів, де вона діє проліферативно [96]. DPP-4/CD26 також є маркером міграції та функціональної активації фібробластів, включаючи синтез колагену і секрецію запальних цитокінів [96]. Запальні захворювання легенів характеризуються високими рівнями експресії DPP-4 / CD26, які можуть посилювати запальну відповідь і тяжкість ушкодження легенів [97, 98].

Хоча її функції ще не повністю вивчені, DPP-4 відіграє основну роль у метаболізмі глюкози та інсуліну. DPP-4 руйнує інкретіни, такі як глюкагоноподобний пептид 1 (GLP-1) і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид, що в кінцевому підсумку призводить до зниження секреції інсуліну й порушення метаболізму вісцеральної жирової тканини. DPP-4 регулює постпрандіальну глікемію за допомогою деградації GLP-1. Експресія DPP-4 вища в вісцеральній жировій тканині і безпосередньо корелює з запаленням адипоцитів і резистентністю до інсуліну. DPP-4 також відіграє важливу роль в імунній регуляції внаслідок активації Т-клітин, експресії CD86 і шляху NF-κB. У своєму аналітичному березневому огляді 2020 року Gianluca Iacobellis дотримується точки зору, що DPP-4 підсилює запалення при ЦД2 за допомогою каталітичного та некаталітичного механізмів, підтверджуючи також, що ферментативна активність DPP-4 може впливати на функцію деяких цитокінів, хемокінів і факторів росту [99]. Оскільки інгібітори DPP-4 зазвичай застосовуються при лікуванні ЦД у всьому світі, в низці досліджень прозвучало припущення про можливе використання DPP-4 в якості рецептора для SARS-CoV-2 і, відповідно, гіпотетичній можливості потенціювання ресурсної захисної дії інгібіторів DPP проти COVID-19 [100]. D.J. Drucker в квітневій публікації 2020 року постулює, що рівні GLP-1 і активність DPP-4 регулюються інфекцією та запаленням, і, в свою чергу, інгібітори DPP-4 і агоністи рецептора GLP-1 також можуть модулювати запалення. Два рецепторних білка коронавирусу, АПФ2 і DPP-4, є встановленими перетворювачами метаболічних сигналів і шляхів, що регулюють запалення, фізіологію нирок, серцево-судинної системи і гомеостаз глюкози. Автор підсумовує, що наявні дані наразі не підтверджують клінічно значущих змін маркерів імунної функції після введення інгібіторів DPP-4 людям з ЦД2 або без нього, на підставі чого автор робить висновок, що DPP-4 не є рецептором SARS-CoV-2 і, відповідно, не може слугувати стартовим майданчиком для захворювання COVID-19 і, очевидно, DPP-4 є основним рецептором MERS-CoV. Також, автор робить висновок про недостатність на сьогоднішній день достатніх доказів, щоб рекомендувати лікування інгібіторами DPP-4 пацієнтів з ЦД2 і COVID-19 [101].

За даними ADA, люди з ЦД мають вищий рівень ускладнень і смертності від COVID-19, оскільки ЦД асоційований з порушенням імунної відповіді, що робить пацієнтів з ЦД більш сприйнятливими до інфекцій. З іншого боку, вважається, що гіперглікемія у пацієнтів з ЦД може бути причиною дисфункції імунної відповіді, що призводить до нездатності контролювати поширення патогенних мікроорганізмів і робить хворих на ЦД більш сприйнятливими до інфекцій, що повністю узгоджується з твердженням Ritesh Gupta, про те, що менеджмент ЦД передбачає насамперед добрий глікемічний контроль при маніфестації COVID-19 [103]. Внаслідок швидкого поширення COVID-19 наразі ведуться серйозні дискусії з низки важливих тем, пов'язаних з оптимальними способами лікування хворих з ЦД під час пандемії COVID-19, включаючи сприйнятливість до цієї нової інфекції, ступенів важкості ускладнень, а також ролі препаратів, що використовуються для контролю глікемії [7, 104, 105, 106]. ЦД асоціюється з поганим прогнозом при багатьох вірусних інфекціях, у тому числі і при коронавірусній інфекції. Запропоновані механізми для цієї очевидної асоціації між COVID-19 і ЦД включають численні порушення аж до повної поломки уродженої імунної системи. Крім того, АПФi і ARBs, які широко використовуються у людей з ЦД, є сполучною ланкою між COVID-19 і ЦД. АПФi/ARBs призводить до посилення регулювання АПФ2, який, як вже згадувалося вище, експресується в легенях, серці, кишечнику, нирках і судинному ендотелії [107, 108]. Наявні на даний момент епідеміологічні дані про COVID-19 не підтверджують гіпотезу, що пацієнти з ЦД схильні до підвищеного ризику інфікування в порівнянні з загальною популяцією [14, 107], і, вочевидь, що ЦД, особливо коли він погано контролюється, піддає хворих високій небезпеці із смертельним результатом [12, 109, 110]. Необхідно ще раз підкреслити, що вкрай важливим елементом патогенезу є молекула, яка відіграє роль рецептора SARS-CoV-2, яка ідентифікована як АПФ2 [26, 90]. Нещодавно було висунуто припущення, що SGLT-2i, GLP-1RA, піоглітазон і навіть інсулін можуть викликати надмірну експресію рецептора АПФ [104, 111], що підвищує ризик розвитку у хворих на ЦД більш серйозних наслідків при зараженні. Ця проблема має велике значення, оскільки сьогодні є твердження, що оптимальний глікемічний контроль при ЦД необхідний, як ніколи раніше [111, 112]. Коли питання про можливу індукцію експресії АПФ2 було поставлене щодо використання АПФi або ARBs, кілька наукових товариств, а також Європейське медичне агентство (EMA) пояснили, що поки це є лише гіпотезою, яка виходить з деяких досліджень in vitro і ще не підтверджено жодними клінічними даними у людей, уражених COVID-19, абсолютно невиправдано припиняти використання цих ліків, які дуже ефективні для порятунку життя людей [99, 113]. У низці останніх публікацій стверджується, що подібні рекомендації терміново необхідно адаптувати і для застосовуваної антигіперглікемічної терапії [114]. Між іншим, деякі антигіперглікемічні препарати можуть мати побічні дії при використанні [115]. Наразі багатьма дослідниками розглядаються можливості перегляду призначення цукрознижувальної терапії пацієнтам з ЦД і COVID-19. Інсулін є безпечним вибором у більшості випадків і залишається єдиною терапією для людей з ЦД1 і може розглядатися як гарна альтернатива для людей з ЦД2, які мають поганий глікемічний контроль. Хоча й не повідомляється про прямий вплив на АПФ2, показано, що лікування інсуліном послаблює ниркову експресію ADAM-17 у діабетичних мишей лінії Akita [12, 109, 114]. За нормальної фізіології ADAM-17 розщеплює АПФ2, тим самим інактивуючи фермент. Чи повторюється це явище в пневмоцитах людини, невідомо. Метформін та препарати сульфанілсечовини не взаємодіють ні з АПФ2, ні з ADAM-17 і можуть бути безпечно застосовані при легкому перебігу COVID-19. Навпаки, у недавніх публікаціях показано, що піоглітазон активує експресію АПФ2 у чутливих до інсуліну тканинах щурів і знижує активність ADAM-17 у скелетних м'язах людини [92, 107, 116]. Ефективність терапії як GLP-1Ra, так і SGLT-2i для профілактики ССЗ і захворювань нирок у хворих на ЦД добре відома [117], що неймовірно важливо для збереження гарної функціональної активності серцево-судинної та ниркової систем, особливо під час пандемії. Люди з наявністю ССЗ або ниркових захворювань, мають найгірший прогноз під час COVID-19 [11], тому представляється необхідним зберегти цілісність і функціональність ниркової та серцево-судинної систем у людей з ЦД, які можуть бути пошкоджені інфекцією COVID-19. Хоча немає конкретних даних про застосування інгібітора SGLT2 під час інфекції COVID-19, бажано не вживати їх в стадії гострого періоду захворювання із-за підвищеного ризику дегідратації та діабетичного кетоацидозу [93, 118, 119]. Терапію агоністом рецептора GLP-1, ймовірно, слід тимчасово припинити у пацієнтів з гемодинамічною нестабільністю, нирковою та шлунково-кишковою дисфункціями. Лікування GLP-1RA може викликати шлунково-кишкові побічні ефекти, що супроводжуються гіповолемією і регургітацією [120]. Під час важкого перебігу COVID-19 при використанні препаратів сульфанілсечовини складно контролювати рівень глюкози в крові. Тому у таких пацієнтів препарати сульфанілсечовини слід замінювати на інсулін. Тіазолідиндіони, зокрема, піоглітазон, менш сприятливий варіант для стаціонарного лікування тяжко хворих пацієнтів внаслідок затримки рідини та наростаючого системного набряку. Вони також протипоказані пацієнтам з гемодинамічною нестабільністю, печінковою або серцевою дисфункцією [121]. Немає чітких доказів ризиків, пов'язаних з продовженням прийому аспірину. Хоча пошкодження міокарда є добре відомим серйозним проявом COVID-19, гостра ішемія міокарда чітко не описана. Існують серйозні побоювання щодо випадків достатньо швидкого і системного утворення атеросклеротичних бляшок і збільшення кількості гострих ішемічних інсультів [122, 123]. До тих пір, поки не з'являться додаткові дані, було б доцільно продовжувати призначення аспірину пацієнтам з легкою формою коронавирусної інфекції з показаннями для вторинної профілактики, якщо не виявлені конкретні індивідуальні проблеми, такі як шлунково-кишкові кровотечі. В даний час немає прямих доказів за або проти продовження прийому статинів у пацієнтів з ЦД і COVID-19. Є попередні повідомлення про підвищені рівні ферментів печінки і м'язових ферментів, асоційованих з COVID-19, хоча важкі захворювання печінки або рабдоміоліз не характерні для каронавірусної інфекції [124].

Тому зараз постулюється персоналізована терапія пацієнтів з ЦД і COVID-19 з урахуванням показань до терапії статинами, а також можливих лікарських взаємодій з противірусними препаратами. Отже, в очікуванні конкретних клінічних даних, безумовно, необхідний баланс між потенційно небезпечними ефектами застосування в клініці деяких ліків, підтвердженими в основному експериментальними даними, і доведеним впливом препаратів на серцево-судинну і ниркову системи, а також їх потенціалом протизапальної дії [105]. Аналізуючи клінічний досвід терапії людей з ЦД під час цієї пандемії R. Pal і S. K. Bhadada підкреслили, що протималярійний препарат гідроксихлорохін використовувався в якості профілактики проти COVID-19 у багатьох країнах; проте, у випадку одночасного введення гідроксихлорохіну разом з іншими антидіабетичними препаратами дози супутньої терапії повинні бути переглянуті, особливо у пацієнтів з вищим гіпоглікемічним ризиком [104]. На даний момент гідроксихлорохін у дозі 400 мг / добу схвалений у ряді країн як додатковий антидіабетичний препарат третьої лінії після метформіну та препаратів сульфанілсечовини у людей з ЦД2 [115]. Згідно з його імуномодулюючими властивостями, гідроксихлорохін також має здатність зменшувати секрецію прозапальних цитокінів, особливо ФНП-α та ІЛ-6, і тим самим знижувати резистентність до інсуліну. Цікаво, що гідроксихлорохін ефективний проти SARS-CoV-2 in vitro і знижує вірусне навантаження у пацієнтів з COVID-19. Механізми дії включають в себе порушення зв'язування між клітинним АПФ2 і шиповим вірусним білком SARS-CoV-2 шляхом підвищення внутрішньоклітинного/ендосомального рН, а також інгібування презентації антигену, подальшого пригнічення активації Т-клітин і гіперсекреції прозапальних цитокінів, тим самим сприяючи запобіганню цитокинового шторму [117]. Хоча запалення пов'язане з порушенням рівня глюкози, основний механізм гіпоглікемічного ефекту гідроксихлорохіну все ж залишається до кінця нез'ясованим [125]. Описано, що хлорохін збільшує секреторну відповідь С-пептиду, потенційно відображаючи поліпшену функцію β-клітин підшлункової залози [126]. Зниження внутрішньоклітинної деградації інсуліну та збільшення накопичення інсуліну також були визначені як можливі ефекти гідроксихлорохіну на експериментальних моделях [127]. З урахуванням попередніх повідомлень про вплив хлорохіну/гідроксихлорохіну на метаболізм глюкози рекомендовано дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам з ЦД і COVID-19. Таким чином, на сьогоднішній день відсутні надійні дослідження, проведені у людей в період пандемії COVID-19 для вивчення застосування антидіабетичних препаратів. Отже, відсутність переконливих доказових переваг, як вважають багато дослідників, унеможливлюють розгляд антигіперглікемічних препаратів у пріоритетній послідовності. Хороший глікемічний контроль повинен бути метою, незалежно від того, які ліки використовують. Однак, враховуючи помірне зниження рівня HbA1c і відносно хорошу переносимість, гідроксихлорохін може бути ефективним додатковим лікарським засобом під час коронавірусного спалаху для пацієнтів з поганим глікемічним контролем. Наявність діабетичної ретинопатії та кардіоміопатії є протипоказаннями для призначення гідроксихлорохіну. Отже, антигіперглікемічний ефект гідроксіхлорохіну заслуговує на ретельне вивчення в подальших клінічних дослідженнях COVID-19 у хворих з ЦД. Існуючі дані свідчать, що інсулін у порівнянні з іншими препаратами, що знижують рівень глюкози, використовують у переважній кількості випадків у госпіталізованих пацієнтів. Також у госпіталізованих пацієнтів кращою стратегією лікування гіперглікемії є підшкірна інсулінотерапія інсуліном базальної або проміжної дії разом з болюсним інсуліном [128]. При визначенні дозування інсуліну слід враховувати тяжкість захворювання, стан харчування, супутні препарати та тенденцію глікемічних коливань [129]. На сьогоднішній день розроблені рекомендації щодо лікування інфекцій у пацієнтів з ЦД, і ті ж рекомендації поширюються на пацієнтів, у яких діагностовано COVID-19. В цілому, пацієнти з ЦД, особливо ті, захворювання яких не контролюється або погано контролюється, можуть бути більш сприйнятливими до інфекцій, ймовірно, тому, що гіперглікемія може знижувати імунітет. Контроль рівня глюкози є ключовим чинником, оскільки хороший контроль глікемії може сприяти зниженню ризику та тяжкості інфекції. У АDА (Американська діабетична асоціація) повідомили, що в Китаї люди з ЦД мають вищі показники серйозних ускладнень і смертності, ніж люди з вірусом без ЦД. Однак є кілька способів знизити цей ризик. Згідно ADA, «якщо ЦД добре лікується, ризик серйозного ускладнення від COVID-19 на тлі ЦД приблизно такий же, як і у населення в цілому». ЦД, який не лікується належним чином, може збільшити ризик пов'язаних з ним ускладнень, одним з яких може бути серцева недостатність – ще один стан, що визначений CDC і ВООЗ як такий, що створює вищий ризик серйозних ускладнень від COVID-19. ADA постулює, що вірусні інфекції, такі як новий коронавірус, посилюють запалення, яке також маніфестує, коли рівень глюкози в крові перевищує цільовий показник, що ще більше підвищує ризик виникнення ускладнень. За рекомендаціями ADA, пацієнтам з ЦД і COVID-19, які знаходяться у важкому стані, слід призначати інсулін, а пероральні цукрознижувальні препарати, зокрема метформін та інгібітори SGLT2, необхідно відміняти. Це стандартна тактика у пацієнтів, що знаходяться в критичному стані. Метформін може підвищувати рівень молочної кислоти, а інгібітори SGLT2 викликають гіповолемію, пригнічують метаболізм жирів і потенціюють ацидоз. Припиняється також введення аналогів глюкагоноподібного пептиду 1, які можуть викликати регургітацію, і піоглітазону, терапія яким супроводжується гіперволемією. До теперішнього часу жодні ліки або вакцина проти SARS-CoV-2 не були офіційно схвалені для лікування COVID-19 [130]. Зараз проводяться численні клінічні випробування для оцінки безпеки та ефективності можливих альтернативних препаратів, включаючи ремдесівір, тоцілізумаб, лопінавір / ритонавір, рибавірин, інтерферон, хлорохінін, арбідол та інші, які досить широко використовувалися в усіх країнах з початку пандемії [131]. Однак уніфікованого протокольного керівництво для лікування COVID-19 у людей з ЦД не створено і до теперішнього часу. Хоча ні для одного препарату немає надійних доказів специфічної противірусної ефективності або клінічних результатів у лікуванні COVID-19, деякі препарати використовуються на підставі обмежених клінічних даних або проходять клінічні випробування. Проблеми безпеки препаратів повинні бути співставлені з їх відносної користю. На поточний момент є певні проблеми щодо деяких з цих препаратів, що застосовуються у пацієнтів з ЦД.

Загальна мета нуклеотидних аналогів полягає в тому, щоб зупинити реплікацію нової вірусної РНК, ненадаючи можливості інфікованим клітинам хворих COVID-19 стати «виробничими майданчиками» для дублювання нових віріонів. Аналоги нуклеотидів здійснюють це шляхом включення своєї базової підстави в реплікаційний ланцюг, від якого вірусна РНК-полімераза не може ефективно здійснювати дублювання.

Препарат ремдесівір, який спочатку досліджувався у хворих з лихоманкою Ебола, зараз перевіряють на ефективність для лікування COVID-19. Раніше було виявлено, що ремдесивир неефективний при лихоманці Ебола, але в лабораторних дослідженнях він показував дієвість у пригніченні зростання коронавірусів важкого гострого респіраторного синдрому (SARS) і близькосхідного респіраторного синдрому (MERS). Згідно з повідомленням, опублікованим у журналі Naturе, ремдесівір запобігає зараженню клітин людини SARS-CoV-2 in vitro. Раніше FDA (США) схвалило використання ремдесівіру тільки для паліативного використання, тобто для пацієнтів з вкрай тяжким перебігом COVID-19. Зараз FDA дозволило екстренне використання ремдесівіру, який, хоча і не впливає на зниження летальності, однак значно скорочує терміни перебігу захворювання у пацієнтів з менш тяжкими формами захворювання [140]. В даний час проводяться подальші дослідження для оцінки ефективності ремдесевіру у пацієнтів з COVID-19 і ЦД, а також у пацієнтів з мультиморбідністю.

Противірусний препарат фавіпіравір або авіган, розроблений Fujifilm Toyama Chemical в Японії, раніше демонстрував багатообіцяючі результати при лікуванні COVID-19 від легкого до помірного ступеня. Його використовували в Японії для лікування грипу. Раніше був схвалений в якості експериментального засобу для лікування COVID-19. Препарат, ймовірно, скорочує тривалість дії вірусу, а також покращує стан легенів у пацієнтів з COVID-19. На сьогоднішній день клінічну ефективність препарату продовжують досліджувати.